แม้ว่าลูกแม่น้ำโขงจะเดินตามขนบวรรรกรรมเยาวชนแบบที่เขียน ๆ กัน ที่มักพูดถึงชนบทอันงดงามที่ผู้คนพึ่งพาช่วยเหลือกัน สภาพธรรมชาติที่ผูกพันแวดล้อมวิถีชีวิต การเล่นซนของเด็ก ๆ และข้อคิดทางด้านคุณธรรม เป็นต้นว่า การไม่ฆ่าสัตว์ตัดชีวิต ความมีน้ำใจ ถึงกระนั้น ลูกแม่น้ำโขง ก็ยังคงน่าอ่านด้วยการบรรยายอย่างมีชีวิตชีวา เพราะแม่น้ำโขงแม้นจะไหลอย่างที่เคยไหลก็ยังคงน่ามองและมีเสน่ห์อยู่เสมอ
เด็กชายปุ้ม เติบโตในครอบครัวที่เรียกได้ว่า "ฐานะดี" สำหรับคนชนบทคือมีแม่เป็นครูและพ่อเป็นทหาร แต่ส่วนใหญ่แล้วพ่อของเขาไม่อยู่บ้าน เขาคิดถึงพ่ออยู่เสมอและดีใจมากเมื่อพ่อกลับมาหา
ปัญหาของเด็กที่เกิดมาฐานะดีท่ามกลางคนอื่น ๆ ที่ "ยากจน" คือ "ไม่มีเพื่อน" เขากินอาหารอย่างที่คนอื่นไม่ได้กิน ใส่เสื้อผ้าสะอาดในขณะที่คืนอื่นมอมแมม สำหรับเด็ก การไม่มีเพื่อนถือเป็นเรื่องใหญ่ กิจกรรมในวัยเยาว์จะจืดลงทันทีหากไม่มีเพื่อนมาร่วมเด็กคนอื่น มองเขาด้วยความหมั่นไส้กระทั่งกลั่นแล้ง
วันหนึ่งแม่ถามเขาว่า
"ปุ้มอยากมีเพื่อนหรือลูก"
"ครับแม่ ปุ้มไม่มีเพื่อนเลย"
"ที่โรงเรียนล่ะลูก ปุ้มไม่มีเพื่อนเลยเหรอ"
"พวกมันไม่ให้ปุ้มเข้าหมู่ มันว่าปุ้มอ้วน อุ้ยอ้าย ทำอะไรก็ช้า" (หน้า 28)
วิธีที่ปุ้มใช้เพื่อให้ได้เพื่อนคือการทำตัวให้เหมือนกับเพื่อน ๆ เพื่อนใส่เสื้อนักเรียนสกปรก ปุ้มก็ทำให้เสื้อขาวสะอาดของตนเองสกปรกบ้าง แต่สำหรับเด็ก ๆ แล้วความเป็นเพื่อนไม่ได้ต้องการเงื่อนไขอะไรมากมาย หลังจากเข้าร่วมชักเย่อในงานวันเด็กแล้วปุ้มก็ได้เพื่อนใหม่ง่ายดาย
เพื่อนใหม่ของปุ้มคือ "ล้วน" เป็นเด็กโข่ง อายุมากกว่า ตัวใหญ่กว่า เป็นที่ครั่นคร้ามของเด็กคนอื่น
วิถีชีวิตของปุ้มและล้วนเหมือนภาพตัดกันของเมืองกับชนบท ปุ้มร่ำรวย มีโอวัลตินดื่ม ไม่ต้องทำงานช่วยเหลือครอบครัว มีชีวิตเหมือนคุณหนู ในขณะที่ล้วนยากจน ไม่เคยลิ้มรสโอวัลติน รับภาระช่วยเหลือครอบครัวและโตเกินวัย
ล้วนคอยสอนปุ้มในเรื่องต่าง ๆ ซึ่งดูแล้วเหมือนคนชนบทสอนคนเมือง ไม่ว่าจะเป็นการเกี่ยวหญ้า การขี่ควายและกิจกรรมเล่นสนุกอื่น ๆ
ความเป็นเพื่อนถูกกระชับให้แน่นแฟ้นขึ้นเมื่อล้วนกับปุ้ม ต้องเผชิญหน้ากับ "เขียว" เด็กอีกคนหนึ่งซึ่งค่อนข้างจะเกกมะเหรกเกเร ปุ้มถูกเขียวหาเรื่องในขณะที่ไปเล่นน้ำโขงกับล้วน เขาถูกล้อว่าเป็น "หมูอ้วน" และถูกข่มขู่จากเขียว
"มึงกล้ามากนะที่ลงมาอาบน้ำโขงถิ่นกู" เขียวขู่
ล้วนเสนอตัวช่วยเหลือปุ้มโดยไม่เกรงกลัว ทำให้เขียวไม่พอใจล้วนไปด้วยอีกคน อย่างไรก็ตาม จากเหตุการณ์ครั้งนี้มิตรภาพของปุ้มกับล้วนก็แน่นแฟ้นขึ้น
เขียวเก็บความโกรธแค้นไว้และจ้องหาโอกาสจัดการกับล้วน แล้วโอกาสก็มาถึง ล้วนกับเขียวต่อสู้กันตามประสาเด็ก ดูเหมือนว่า เขียวจะสู้ไม่ได้ ปุ้มจึงรับบทพระเอก เข้าไปห้ามล้วนและปลอบใจเขียวกระทั่งที่สุดแล้ว เขียวก็กลายมาเป็นเพื่อนอีกคน
ตอนนี้ ปุ้มมีเพื่อนเพิ่มขึ้นหลายคนแล้ว ดูเหมือนว่าความขัดแย้งของเด็กบ้านเดียวจะหายไป แต่มีความขัดแย้งกับเด็กฝั่งลาวเข้ามาแทน
หน้าแล้ง แม่น้ำโขง บางตอนตื้นจนสามารถข้ามไปอีกฝั่งหนึ่งได้ เด็ก ๆ ทั้งฝั่งไทย ฝั่งลาวพากันเล่นน้ำอยู่ฝั่งบ้านตนเอง เล่นไปเล่นมา เด็กฝั่งลาวก็แซวว่า "ลูกบักไทยขี้แพ้"
เขียวตอบไปว่า "บักลาวตาขาว" โต้กันไปมาจนเด็กฝั่งลาวท้าให้ข้ามแม่น้ำไปหา เด็กจากฝั่งไทยตะลุยขึ้นไป แต่ก็ต้องว่ายกลับเพราะทางฝั่งโน้นมีจำนวนมากกว่า ปุ้มได้เล่นบทพระเอกอีกครั้งเมื่อพยายามจะช่วยเหลือเด็กฝั่งลาวที่จะจมน้ำ
ปุ้มเติบโตขึ้นพร้อมกับการเรียนรู้ชีวิตแห่งแม่น้ำโขง การหาปลาและสัตว์น้ำต่าง ๆ เขาหัดว่ายน้ำ ยายแนะนำเขาว่าต้องให้มดแดงกัดสะดือ จะทำให้ตัวเบา ลอยบนผิวน้ำได้สบายซึ่งเขาก็ทำตามที่ยายบอกจริง ๆ และเกิดความมั่นใจจนสามารถว่ายน้ำได้
เมื่อไปเข้าค่ายลูกเสือ เขาต้องเอาไก่ที่เลี้ยงไว้ไปเป็นอาหารในค่ายลูกเสือ แต่แล้วเขาเกิดสงสารไก่ขึ้นมา จึงคิดช่วยให้มันรอดและนำไปสู่เรื่องน่าปวดหัว
ลูกแม่น้ำโขง วิพากษ์เรื่องการเข้าค่ายลูกเสือในปัจจุบันที่เหมือนกับไปปิคนิกไว้อย่างน่าสนใจว่า
"การออกค่ายพักแรมลูกเสือได้ให้อะไรแก่เด็ก ๆ อย่างจริงจังบ้างไหม ลูกเสือที่ล้นเกล้า ล้นกระหม่อมรัชกาลที่ 6 ทรงวางรากฐานเอาไว้นั้นเป็นสิ่งที่ดีแน่นอน เป็นการฝึกให้เด็กมีระเบียบวินัย มีความอดทน กล้าหาญ เสียสละ แต่กาลเวลาล่วงเลยผ่านมา อุดมการณ์ของลูกเสือถูกละเลย เป้าหมายของการพักแรมก็เบี่ยงเบนไป เวลาออกค่ายพักแรม ครูเองกลับทำตัวอย่างที่ไม่ดีให้นักเรียนเห็น เช่น ตั้งวงดื่มเหล้าและเล่นการพนัน แล้วก็สั่งให้เด็กเอาไก่เป็น ๆ มาเชือดทำกับแกล้ม" (หน้า 80)
กาลเวลาผันผ่าน แม่น้ำโขงล่องไหล เด็ก ๆ แห่งลูกแม่น้ำโขงเติบโตไปตามทาง วันนี้ปุ้มเติบโตเป็นผู้ใหญ่แล้ว "เพื่อน ๆ แม้อยู่ห่างกัน แต่ก็รู้ดีว่าเพื่อนรักเขา เพราะเขารักเพื่อน"